Kako umjetna inteligencija transformira postupak razvoja lijekova

"Bio je to produktivan dan. Bravo, Samaritanko. ”- Skidam laboratorijski kaput i kažem uz osmijeh.

"Identificirane su tri molekule interesa. Zadovoljstvo mi je. "- Riječi se pojavljuju na mom zaslonu, dok se u pozadini reproducira Pink Floyd's Welcome to the Machine.

"Pripremite svoje modele za interakciju do jutra. Provjerit ću ih i tada možemo započeti postupak optimizacije. "- Uzimam torbu i pripremam se za odlazak.

"Mislim da mogu dobiti više posla od toga večeras. Vidjet ćete. Ugodno provedite lijepo veče. "- Kao da je stroj željan dokazati mi se, pokušavajući obaviti više posla bolje nego što to očekujem.

Naravno da nemam nikakvih pritužbi. Stroj je ovdje nevjerojatno ubrzao stvari, ponavljao je i mukotrpne zadatke u prošlosti i pružao nekonvencionalno pronicljivu analitiku ogromnoj količini podataka dobivenih iz studija.

Gore navedeni razgovor i laboratorijska situacija očigledno su proizvod moje mašte (potpomognuta od Osobe od interesa), ali možda nije previše daleko od stvarnosti rada u laboratoriju nekoliko godina niz put. Sasvim je moguće da umjetna inteligencija (AI) radi rame uz rame s istraživačima u laboratoriju kao sposobnim pomoćnikom - sposobnijim od nekih ljudskih istraživača na brojne načine.

Posljednjih godina došlo je do porasta velikih podataka i umjetne inteligencije u središtu pozornosti, a zagovornici AI-ja navodeći neviđeni potencijal AI-a u revoluciji gotovo na bilo kojem polju, a kritičari AI-ja izražavaju zabrinutost zbog zlonamjerne upotrebe AI-ja. Iako je AI vjerojatno još uvijek daleko od svjesne, a još dalje od umjetne opće inteligencije - tj. Sustava koji može obavljati bilo koje kognitivne zadatke koje čovjek može - AI koji mogu obavljati određene zadatke već su korišteni u raznim industrijama a da krajnji kupci za to uopće ne znaju. Svojim brzim razvojem, AI i veliki podaci ulaze u farmaceutski svijet, primajući velika ulaganja velikih farmaceutskih tvrtki poput Pfizera i GSK-a u nadi da mogu smanjiti vrijeme i troškove procesa razvoja lijekova, uštedeći milijarde svakoj industriji godina.

Proces razvoja lijeka obično traje 12 godina i izdaci od oko 1,5 do 2,5 milijardi USD za stavljanje eksperimentalnog lijeka na tržište. Obično uključuje 5 glavnih faza: istraživanje prije otkrića, otkriće lijekova, pretklinički razvoj, klinička ispitivanja i FDA pregled i komercijalizaciju; od kojih svaki eliminira više od jedne desetine potencijalnih kandidata za lijekove, ostavljajući samo jedan odobreni lijek za ulazak na tržište s tisućama početnih kemijskih spojeva. Svako poboljšanje u bilo kojem od pet faza imalo bi značajne posljedice na cijeli lanac, zbog čega se glavni akteri farmaceutskih proizvoda okreću AI kao obećanje za oživljavanje procesa razvoja lijeka, čineći svaku fazu mnogo efikasnijom i manje vremena -konzumiranje.

Razumijevanje mehanizma bolesti:

Otkrivanje misterija iza složenih bolesti uvijek je izazovan zadatak kojem znanstvenici širom svijeta teže ispuniti. Tek kada se temeljito razumije bolest, može postojati način liječenja. Od otkrića leukemije 1845. godine, proučavanje mehanizma bilo je uzaludno. Patolozima je trebalo nekoliko desetljeća da priznaju da leukemija nije uzrokovana povećanjem veličine krvnih stanica (hipertrofija), već povećanjem broja krvnih stanica (hiperplazija). Prije ovog otkrića, svaki pokušaj liječenja bolesti nije imao učinka ili je pogoršao simptome.

Unatoč eksploziji znanja na račun moderne znanosti i tehnologije, proučavanje mehanizma bolesti još uvijek nije šetnja parkom. Sveučilište u Ottawi izvijestilo je da smo prešli marku od 50 milijuna u smislu broja znanstvenih radova objavljenih od 1665., a svake godine se objavi otprilike 2,5 milijuna više. Prosječni istraživač čovjeka pročita između 200 i 300 znanstvenih članaka godišnje, samo kap u oceanu novoobjavljenih radova. Papirni papir često preplavljuje istraživače, ometajući ih u sveobuhvatnom pregledu otkrića učinjenih na njihovom području.

AI, nasuprot tome, može neprestano obraditi nezamislivo veliku količinu papira, organizirati ih, proizvesti pojednostavljene grafikone i ilustracije te pružiti trenutno ažuriranje ako se naprave relevantna otkrića. Moglo bi potrajati jedan istraživač do mjesec dana da napiše pregledni rad na usku temu, ali ne bi trebalo vremena da AI proizvede jedan na bilo kojem području. Navodi se da je IBM-ov Watson "progutao 25 ​​milijuna Medline sažetaka, više od milijun članaka u časopisima s punim tekstom, 4 milijuna patenata i redovito se ažurira". Mnogi istraživači mogu bez ikakvih informacija dobiti kvalitetne informacije o AI. To ne samo da će pomoći svakom istraživaču u njegovom vlastitom radu, već također može povećati suradnju unutar i unutar polja, što je bitno u ovom multidisciplinarnom dobu. AI također može izvršiti rudarjenje podataka o dostupnim biomedicinskim podacima kako bi identificirao moguće ciljeve intervencije - enzime, proteine, biološke puteve ili sekvence genoma. Podaci mogu poticati iz publikacija i patenata, podataka o sekvenciranju, podataka o genskoj ekspresiji, podataka o genetskoj povezanosti itd. AI može koristiti bioinformatičke pristupe za prepoznavanje, odabir i određivanje prioriteta potencijalnih ciljeva bolesti, eksponencijalno smanjujući vrijeme koje bi ljudskim istraživačima moglo trebati da izvrše isti zadatak. Kao primjer, pokazano je da BenevolentAI može proći kroz milijune znanstvenih istraživačkih radova vezanih uz amiotrofičnu lateralnu sklerozu (ALS) - bolest kod kojih je dijagnosticiran pokojni Stephen Hawking - i sintetizirati informacije koje bi mogle biti korisne za prepoznavanje liječenje za to.

Složeni pregled i optimizacija:

Jednom kada se otkrije mehanizam bolesti i utvrdi cilj bolesti, istraživači će započeti pretragu spojeva koji se mogu boriti protiv bolesti na temelju novih saznanja. Nakon što je shvatio da je leukemija uzrokovana nekontroliranom razmnožavanjem bijelih krvnih zrnaca, Sidney Farber počeo je pregledavati spojeve koji mogu zaustaviti stvaranje krvnih stanica. Kroz katastrofalno ispitivanje na pacijentu otkrio je da geneza krvi posebno ovisi o folnoj kiselini, a davanjem folne kiseline pacijentima s leukemijom dodatno se ubrzava rast zloćudnih krvnih stanica u bolesnika. Tada je imao ideju koristiti derivate folne kiseline kao lijek za blokiranje geneze krvnih stanica. Enzimi u našem tijelu obično djeluju prepoznajući kemijsku strukturu molekula, poput ključa otvara bravu, pa se tako "dekoko" molekularna struktura koja gotovo oponaša prirodnu molekulu može vezati za enzim i blokirati njegovo djelovanje, vrlo slično lažnom ključu zaglavljajući bravu.

Studija Sidney Farber bila je prilično neobična. Nakon jednog neuspjelog ispitivanja s pteroilaspartinskom kiselinom (PAA), 1947., njegovo je ispitivanje na aminopterinu postalo uspješno kada mu je krv u roku od dva mjeseca vratila normalnost. Međutim, ako bi Farber živio u ovo vrijeme, njegov aminopterin vjerovatno neće odobriti vlasti kao sredstvo za kemoterapiju zbog velike toksičnosti. Naknadne studije identificirale su metotreksat kao prikladniji kandidat u pogledu sigurnosti i toksičnosti, a on je zamijenio aminopterin u trenutnom liječenju leukemije.

Aminopterinska struktura

Koliko je derivata folne kiseline na koje je Farber mogao naići prije nego što je pronašao one koji imaju terapeutski učinak na leukemiju? Postoji gotovo 2000 mogućih spojeva koji se mogu dobiti iz jednostavnih modifikacija folne kiseline (Da biste vidjeli kako sam došao do tog broja i koje vrste modifikacija sam razmotrio, pogledajte Dodatak na kraju članka). A to je samo broj modifikacija koje se mogu napraviti u jednoj maloj molekuli koja blokira jedan enzim. Postoji 2709 ljudskih enzima koji djeluju u 896 bioreakcija, a to su samo oni koje smo identificirali. A enzimi nisu jedina vrsta bioloških molekula koja se mogu ciljati na liječenje bolesti. Otuda je broj potencijalnih lijekova toliko astronomski da to prevazilazi ljudsku sposobnost prerade. U radu objavljenom u časopisu ACS Chemical Neuroscience objavljeno je da su znanstvenici ikada sintetirali samo desetinu 1% potencijalnih lijekova koji se mogu napraviti. Autori izvještaja procijenili su da bi stvarni broj "malih molekula" koji mogu biti potencijalni lijekovi mogao biti "1 novemdecillion (to je 1 sa 60 nula), 1 milion milijardi milijardi milijardi milijardi, što je više od nekih procjena broj zvijezda u svemiru ”. Zbog velikog broja kandidata za lijekove, obično treba 5-6 godina da laboratorij za otkrivanje lijeka testira kandidate koji mogu pogoditi cilj bolesti i optimizirati jedan olovni spoj u smislu sigurnosti i učinkovitosti. I pored toga, izgledi da potencijalni lijek ne uspije u kliničkom ispitivanju i dalje su veliki. Navodi se da samo oko 2% obećavajućih antikancerogenih lijekova čini komercijalizaciju.

U iznimnom nastojanju da ubrzaju ovaj proces, skupina znanstvenika osnovala je platformu otvorenog koda za farmaciju (OSPF) kako bi omogućila znanstvenicima daljnju suradnju putem internetskog "virtualnog laboratorija". Znanstvenici mogu pomoću ove platforme pretraživati ​​spojeve koristeći tehnike računalnog molekularnog modeliranja od kuće u svoje vrijeme. Tehnike računalnog molekularnog modeliranja koriste virtualne modele molekula da oponašaju njihovo ponašanje i predviđaju njihovu interakciju, što će umanjiti potrebu za laboratorijskim ispitivanjima na svim potencijalnim molekulama. Cilj zaklade je smanjiti troškove procesa razvoja lijekova za 90%, a vrijeme za 50% u odnosu na standardni veliki farmaceutski model, s naglaskom na zanemarene bolesti poput AIDS-a, malarije i tuberkuloze.

Molekularno modeliranje

Napor je impresivan, ali AI ima još mnogo toga za ponuditi. Neke su tvrtke razvile AI koji su osposobljeni za izradu lijekova i računalno molekularno modeliranje. Postupak se naziva razvojem silikona u razvoju lijekova - u silikosu se odnosi na procese izvedene na računalu, za razliku od in vitro: izvodi se u epruvetama i in vivo: provodi se u živim organizmima. Dobavljajući podatke o AI o stotinama tisuća molekula sličnih lijekovima, istraživači mogu pomoći svojim budućim AI asistentima da nauče zajedničke osobine lijekova, a uskoro će AIs moći započeti pronalaženje novih spojeva koji mogu biti potencijalni lijekovi i predvidjeti koliko su dobri ti spojevi će učiniti u kliničkim testovima. Budući da su AI prošli kroz više istraživačkih radova nego što ih bilo koji znanstvenik može pročitati tijekom svog života, oni također mogu potražiti veze među lijekovima, proteinima i bolestima u tijelu i pomoću ovih novih saznanja pronaći kombinacije lijekova koji bi mogli raditi zajedno kao bolje mogućnosti liječenja od jednog lijeka. AI su mnogo učinkovitiji od ljudskih u obradi velikih količina podataka i identificiranju višestrukih suptilnih i složenih trendova, stoga je proces upravljan AI-om brži, manje trošak i manje je predodređen za neuspjeh od tradicionalnih ljudskih nastojanja. Neke ambiciozne skupine AI, uključujući konzorcij ATOM na čelu sa GSK i Nacionalnim institutom za borbu protiv raka, imaju za cilj skratiti postupak otkrivanja bilo koje bolesti s četiri na šest godina na jednu godinu ili manje.

Kliničko ispitivanje:

Nakon što je kandidat za lijek osmišljen ili pregledan silikonom i optimiziran in vitro, proći će in vivo pokusa na životinjama i tri faze kliničkih ispitivanja na ljudima, koje bi mogle potrajati od nekoliko godina do 10-15 godina od klupe do mjesta noćni. Kliničko ispitivanje moglo bi biti labirint složenih i nestandardnih postupaka. Od 5. ožujka 2018. godine postoji ukupno 46.198 kliničkih ispitivanja za regrutaciju pacijenata, uključujući 17.523 američkih studija i 26 244 izvan SAD studija. 80% njih se može zaglaviti na pola puta ili zapravo nikada ne započne, jednostavno zato što ne može dobiti dovoljno pacijenata za upis. Zapošljavanje pacijenata moglo bi biti jurnjava s divljim guskama, jer većina pacijenata jednostavno nije svjesna suđenja u kojima mogu sudjelovati. Većina farmaceutskih tvrtki oslanja se na organizacije za istraživanje ugovora (CROs) da se mukotrpno češljaju kroz medicinsku dokumentaciju i pronalaze one za koje misle da bi biti dobar pogodan za suđenje. To je jednokratan i dugotrajan proces koji zadržava brojna obećavajuća suđenja.

Još jednom, rješenje za rukovanje velikom količinom podataka je AI. Antidot, AI koji je razvio poduzetnik Gravier's tvrtka, standardizirao je podatke o više od 14 000 kliničkih ispitivanja iz ClinicalTrials.gov i Svjetske zdravstvene organizacije, i strukturirao te podatke tako da može tražiti odgovarajuća klinička ispitivanja za pacijente. Pacijenti samo trebaju unijeti svoje stanje, dob, spol i mjesto prebivališta, a Antidot će vratiti popis ispitivanja za koja pacijent ispunjava uvjete. To omogućuje pacijentima da budu proaktivni u potrazi za njihovim potencijalnim tretmanima, štedeći vrijeme i troškove CRO-ova u procesu zapošljavanja pacijenata.

Nakon regrutiranja pacijenata, tradicionalno bi dolazili u odabrane centre za ispitivanje primjene lijeka i naknadnog praćenja zdravstvenog stanja. Za pacijente koji žive daleko od istraživačkih centara, dolazak na to mjesto nekoliko puta tjedno može predstavljati prepreku poštivanju i zadržavanju pacijenata. Interakcije licem u lice u studijskim centrima i dugotrajna zdravstvena ispitivanja drastično povećavaju troškove i vrijeme potrebno za pokretanje kliničkog ispitivanja.

Ovisno o zahtjevu svakog pokrovitelja pokusa, liječnici će provoditi kliničke testove - poput hematologije (ispitivanja koja uključuju stanične komponente krvi), funkcionalne testove jetre, rendgenske snimke ili CT - i zabilježiti ih u obrazac svakog pacijentovog izvještaja o slučaju (CRF ). Faza 3 kliničkog ispitivanja uključuje tisuće pacijenata, razdoblja liječenja i praćenja do nekoliko godina - zamislite količinu podataka pohranjenih u tim humoganim gomilama oblika. Podaci u tim oblicima također nisu pogodni za vađenje i analizu, obično zahtijevaju kvalificirani znanstvenici koji omogućuju uvid u složene rezultate.

Digitalizacija podataka značajno je poboljšala postupak prikupljanja i analize podataka. Medidata, američka tehnološka tvrtka specijalizirana za pružanje softvera i usluga koje pomažu u kliničkom ispitivanju, razvila je svoj Medidata Enterprise Store Store (MEDS) i vlasnički AI kako bi osigurala jednostavnost, okretnost i fleksibilnost u analizi podataka. Zajedno s prijelazom s CRF-a na elektronički CRF (eCRF), to omogućava relevantnim dionicima da pregledaju podatke bez pomoći profesionalnih znanstvenika. Sustav automatski identificira odmetnike, omogućava brzi uvid u kvalitetu podataka i izrađuje referentne rezultate kako bi uporedio istraživanje o zabrinutosti s drugim studijama u svojoj bazi podataka od preko 13 000 studija, pola milijuna interakcija na mjestu / sponzora i 3,8 milijuna pacijenata. Pomoću svoje ogromne baze podataka, AI Medidata također može osvijetliti ranije nepoznate veze između različitih faktora kliničkog ispitivanja, omogućujući donošenje bolje informiranih odluka.

Porast digitalnih kliničkih ispitivanja snažno je poboljšao proces praćenja pacijenta decentralizacijom, čineći ga lakšim za pacijente. Sanofi, francuski farmaceutski gigant nedavno je pokrenuo njihova ispitivanja "bez mjesta", gdje kvalificiranim pacijentima nude telefon, medicinske uređaje potrebne za ispitivanje i lijek koji se istražuje. Pacijenti uzimaju lijekove kod kuće s pravodobnim podsjetnicima sa svojih telefona; mobilne sestre šalju se u dom pacijenata kada je potrebno izvlačenje krvi; obližnje klinike su angažirane kad su potrebni specijalizirani testovi i pretrage. Klinički podaci dobivaju se s Bluetooth medicinskih uređaja poput monitora krvnog tlaka, pratilaca aktivnosti, kutija za pilule, pulsnih oksimetra, glukometra i vaga. Istraživači odmah i izravno dobivaju podatke o pacijentima koje bi u protivnom moralo dobiti medicinsko osoblje tijekom posjeta pacijentu mjestu.

Xbird, njemački startup, razvio je mobilnu aplikaciju koja koristi senzore na telefonima i nosivim materijalima za precizno snimanje dnevnih aktivnosti pacijenata u stvarnom vremenu. U besprijekornoj demonstraciji na Phar-East Pharmaceutical Convention 2018, izvršni direktor Xbird-a Sebastian Sujka pokazao je sposobnost sustava da interpretira podatke sa svojih senzora pametnog sata u trenutne fizičke aktivnosti, poput hodanja, skakanja ili plesa, s iznimno visokom preciznošću i minimalnim zaostatkom vremena , Uključivanje ove tehnologije u klinička ispitivanja pomoglo je pružanju cjelovitijeg uvida u čimbenike koji utječu na zdravlje pacijenata. Praćenjem bolesnika u stvarnom vremenu sustav može obavijestiti liječnika kada pacijenti trebaju intervenciju, smanjujući mogućnost pacijenata za štetne događaje. Procjenjuje se da uporaba tehnologija za kontekstualizaciju podataka i zadržavanje pacijenata tijekom cijelog suđenja može smanjiti vrijeme potrebno za provođenje tog ispitivanja za najmanje 30%.

AI za razvoj lijekova, naravno, nema nedostataka. Primjena novih tehnologija u laboratorijima mogla bi se suočiti s otporima istraživača koji se teško prilagođavaju promjenama ili su skeptični prema novim tehnologijama. Pacijenti također mogu imati otpor prema nadziranju svojih telefona i AI. Štoviše, u sadašnjem preuranjenom stadiju, AI i veliki podaci neće revoluciju cijele farmaceutske industrije preko noći; Kao i svaka druga inovacija u znanosti, to je težak proces pokušaja i pogrešaka za uvođenje AI u laboratorij i život pacijenata, koji zahtijeva intenzivne tehničke i obrazovne napore u više disciplina.

Zaključak:

„Mislim da ćemo u 2018. godini vidjeti veći napredak u farmaciji AI. U 2015. godini svi su bili skeptični, u 2016. godini počeli smo raditi puno pilota, u 2017. neke su farmaceutske tvrtke počele sklapati istraživačke ugovore i u 2018. godini vjerojatno ćemo vidjeti neke rezultate. Nadam se također da kompanije poput Facebooka i Amazona shvaćaju svoje snage i prave transformativne promjene koje mogu izazvati u zdravstvu i u dijagnostici i u personaliziranoj medicini. "- dr. Alex Zhavoronkov, suosnivač i izvršni direktor Insilico Medicine.

Osim što su kompetentni pomoćnici istraživača, AI su na putu identificiranja ciljeva bolesti, dizajniranja novih molekula lijeka, regrutovanja prihvatljivih pacijenata u nekoliko minuta, praćenja pacijenata, analiziranja podataka, što sve može smanjiti vrijeme i troškove procesa razvoja lijeka za više nego pola. Novi dijagnostički alati, novi postupci, personalizirani lijekovi, tko zna što još ima budućnost AI u znanosti?

Dodatak:

Slijedi prikaz broja modifikacija koje se mogu napraviti na folnoj kiselini kako bi se stvorio njezin lijek.

Prvo, pogledajmo promjene koje su napravljene zamjenom molekule vodika drugom skupinom.

Struktura folne kiseline

Gledajući spoj, postoji 19 atoma ugljika, 7 atoma dušika, 6 atoma kisika i 19 atoma vodika. Postoji ukupno 15 atoma (10 atoma ugljika, 4 atoma dušika i 1 atom kisika) koji imaju jedan ili dva vodika na njega (molekule broj 1, 4, 12 i 13 imaju 2 atoma vodika). Atomi vodika vezani za iste atome kemijski su ekvivalentni, što znači da je učinak zamjene jednog s grupom isti kao i zamjena drugog. Dakle, imamo ukupno 15 jedinstvenih mjesta na kojima možemo vršiti izmjene. Postoji ogroman broj skupina koje mogu zamijeniti atome vodika, ali razmotrimo samo 5 najjednostavnijih skupina: -OH, -NH2, -CH3, -OCH2CH3, -CH2CH3.

Broj mogućih modifikacija zamijenjenih jednim atomom vodika s jednom od gore navedenih 5 skupina: 15 x 5 = 75.

Što sada ako zamijenimo bilo koja 2 vodikova atoma s bilo kojom od 2 od 5 gore navedenih skupina?

Odaberemo 2 skupine od 5 i izaberemo 2 atoma vodika od 19.

Ukupni broj mogućih modifikacija izvršenih zamjenom dva atoma vodika s 2 od 5 skupina: 5C2 x 19C2 = 10 x 171 = 1710

Dakle, postoji 75 + 1710 = 1785 mogućih izmjena.

Imajte na umu da je ovo samo broj modifikacija koje su napravljene zamjenom 2 vodikova atoma. U stvarnosti, moguće modifikacije mogu uključivati ​​i zamjenu više od 2 vodikova atoma, upotrebu drugih skupina koje nisu navedene u naših 5 uobičajenih skupina, i zamjenu drugih atoma, osim vodika (Animopterin se dobiva iz folne kiseline zamjenom atom kisika s -NH2 skupinom).